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Notícias Fevereiro 2008

Serotonina para tratar doença de Parkinson avançado
Fonte: Proceedings of the National Academy of Sciences, 04/02/2008

Para a maioria das pessoas com a doença de Parkinson, o único alívio para os tremores, rigidez e movimento prejudicado associados com a perda progressiva de suas habilidades motoras é uma droga chamada de L-DOPA. Mas à medida que a doença progride, L-DOPA pode causar efeitos colaterais graves que agem contra a sua efetividade.

Usando um modelo de camundongo para a doença, Paul Greengard da Rockefeller University e colegas na Suécia mostram que os efeitos colaterais associados com o tratamento repetido de L-DOPA pode ser bloqueado pela manipulação de um receptor de serotonina específico. A descoberta aponta para um novo alvo para o desenvolvimento de tratamentos para essa doença, que é a segunda doença neurodegenerativa mais comum, depois da doença de Alzheimer.

"Nosso estudo fornece um argumento científico para desenvolver drogas que agem no receptor 1B da serotonina para o tratamento da doença de Parkinson," disse co-autor Per Svenningsson, professor visitante no laboratório de Greengard e líder de um grupo no Karolinska Institute na Suécia.

O neurotransmissor dopamina tem várias funções no cérebro. Está envolvido na regulação do humor, apetite, sexualidade e sono, incluindo a regulação do movimento. A doença de Parkinson é caracterizada pela degeneração progressiva de neurônios produtores de dopamina, que causam tremores, rigidez e falta de controle no movimento. Esses neurônios se projetam do cérebro intermediário para uma área do cérebro chamada de corpo estriato. Embora a sinalização de dopamina nos pacientes com Parkinson seja danificada, a produção de serotonina permanece acentuada. Além disso, vários receptores de serotonina estão altamente expressados no estriato e disponíveis para modificar a ação da L-DOPA.

Dois anos atrás, Greengard e Svenningsson identificaram uma proteína chamada p11 que age como um regulador da sinalização da serotonina no cérebro. Os pesquisadores mostraram que a p11 aumenta a concentração do receptor 1B de serotonina nas sinapses, aumentando assim a eficiência da sinalização da serotonina, e ligando essa interação à suscetibilidade individual à depressão e sua resposta a tratamentos com antidepressivos.

Nesse novo estudo, Greengard, Svenningsson e seus colegas mostraram que a p11 e a serotonina também desempenham um papel nos sintomas induzidos pela L-DOPA na doença de Parkinson avançada. Svenningsson e Xiaoqun Zhang, um estudante de pós-graduação no Karolinska, usaram um modelo de camundongo da doença de Parkinson em que a substância chamada de 6-OHDA causa a destruição dos neurônios de dopamina em um hemisfério do cérebro. O L-DOPA, por fazer a reposição de dopamina e ser um estimulante, faz com que os camundongos tratados com 6-OHDA girem seus corpos na direção oposta do hemisfério cerebral sem dopamina.

Quando os pesquisadores ministraram L-DOPA para esses camundongos, eles observaram níveis aumentados de receptor 1B de serotonina e da proteína p11 no estriato. Depois, os pesquisadores usaram uma molécula chamada de CP94253, que se liga ao receptor 1B da serotonina e imita a ação da mesma. A CP94253 foi dada a dois grupos de camundongos tratados com 6-OHDA: um grupo em que a p11 foi eliminada e outro com a p11 intacta.

Depois do tratamento com o CP94253, o comportamento de rotação e movimentos involuntários diminuíram nos camundongos tratados com 6-OHDA com p11 intacto, mas não nos camundongos com p11 eliminados - sugerindo que a CP94253 funciona através da p11. Os pesquisadores acreditam que a CP94253 e agonistas similares de receptores 1B da serotonina, podem agir contra os comportamentos induzidos pela L-DOPA pela redução da liberação de GABA, um mensageiro químico que inibe a transmissão de impulsos nervosos. A GABA é liberada pelos neurônios que contêm o receptor D1 de dopamina.

"Bloquear o receptor D1 de dopamina não é uma opção de tratamento para os efeitos colaterais induzidos pela L-DOPA, já que ela poderia diminuir a eficiência terapêutica da L-DOPA," disse Greengard, professor da Vincent Astor e chefe do Laboratory of Molecular and Cellular Neuroscience em Rockefeller. "Desenvolver compostos que alvejem o receptor 1B da serotonina pode oferecer um caminho alternativo para tratar doença de Parkinson avançada."


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